尊龙凯时人生就博期刊发表：Nature Immunology 影响因子：277 发表时间：2025年5月21日 研究疾病：哮喘 样本类型：健康者、哮喘患者（轻至重度，均接受抗炎治疗）、接受Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）或安慰剂治疗6个月后的哮喘患者支气管活检样本。 样本数量： 8例健康者和20例哮喘患者的支气管活检样本 10xXenium：1张切片，包含4例健康者和4例哮喘患者的支气管活检样本； 1张切片，包含4例接受安慰剂和4例接受Imatinib治疗的哮喘患者的支气管活检样本。 GEOMxDSP：1张切片（48个ROI），5例健康者和11例哮喘患者的支气管活检样本。 样本分组：健康vs哮喘；接受安慰剂vs接受Imatinib治疗。 应用技术：10xXenium、GEOMxDSP。

尊龙凯时人生就博研究背景：确定组织内细胞的空间位置对理解驻留细胞与炎症细胞间的相互作用至关重要，是揭示疾病驱动机制的关键因素。尽管靶向2型炎症的单克隆抗体改善了哮喘治疗，但许多患者对治疗无响应，因此需要进一步理解浸润性炎症细胞与构成支气管壁的驻留结构细胞之间的相互作用。传统研究缺乏空间分辨率，本研究应用单细胞空间转录组学技术，揭示健康和哮喘状态下气道壁的景观，识别促炎细胞生态系统及其相互作用。

研究思路：本研究利用Xenium（339基因Panel）和GeoMx（全转录组）单细胞空间转录组学平台，分析8例健康供体和20例轻至重度哮喘患者（接受吸入糖皮质激素或生物制剂治疗）的支气管活检标本。研究发现，健康和哮喘样本中均存在促炎性细胞生态系统，这些系统聚焦于上皮-上皮下区和黏膜腺区，以平滑肌层为界，具有高水平的趋化因子和警报素表达，并富含基底细胞（BC1、BC2）、杯状细胞及内皮细胞（EnC1、EnC2）。Mechanistically, EnC2高表达非典型趋化因子受体ACKR1，提示其通过滞留趋化因子调控免疫细胞迁移。肥大细胞密集分布于血管周围，通过分泌AREG参与上皮-基质作用，可能影响组织修复。

尽管哮喘患者接受了抗炎治疗，整体趋化因子和警报素表达下调，但其气道黏膜仍表现出独特的重塑程序：BC1、EnC2与杯状细胞在上皮区形成更紧密的聚集，成纤维细胞和肥大细胞浸润其中。黏膜腺区同样发生重构，表现为杯状细胞MUC5B表达升高及LTF高表达的新型浆液细胞亚群出现，提示治疗未能完全逆转组织重塑。

在药物干预实验中，Imatinib治疗抑制了多数警报素和趋化因子的表达，削弱肥大细胞特征（如CPA3和KIT减少）和内皮细胞的促炎能力（IL33, ACKR1表达显著下降），减少了细胞聚集，并恢复了细胞的正常空间排列。研究通过Drug2Cell工具结合ChEMBL数据库，分析药物-靶点的空间互作模式，发现某些药物（如tisotumabvedotin和caplacizumab）在特定细胞类型中具有较高的靶点表达，这为未来的个性化治疗提供了潜在的靶点。

研究意义：本研究首次通过单细胞空间转录组学技术绘制了人类气道壁在健康与哮喘状态下的高分辨率空间图谱，揭示了由基底细胞、内皮细胞和肥大细胞等组成的促炎细胞生态系统及其在哮喘中的重塑机制。研究证实空间位置对细胞功能表型的决定性作用，发现哮喘中炎症枢纽的异常聚集与药物抵抗相关，并通过Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）治疗试验验证了靶向干预可重塑细胞空间组织与炎症微环境。此外，结合Drug2Cell工具的空间药物-靶点分析，为精准定位治疗靶点（如ACKR1、肥大细胞蛋白酶）和个性化用药提供了全新范式，对理解慢性呼吸道疾病的病理机制及开发针对性疗法具有重要意义。

尊龙凯时人生就博评析：本研究主要聚焦于重度难治性哮喘患者，且样本来源可能存在人群差异（如地域、治疗史），难以完全代表所有哮喘亚型的病理机制和治疗反应的多样性。此外，部分细胞（如嗜酸性粒细胞）mRNA转录本丰度低及现有细胞分割技术限制，未能捕获全部细胞类型，可能遗漏关键免疫细胞在哮喘中的作用。未来的研究需要扩大样本量，并结合多种技术手段，以更全面地解析气道壁的细胞生态系统。

此外，研究主要集中在支气管壁的上皮和黏液腺区域，未来的工作应进一步探索其他气道区域（如平滑肌层）的细胞生态系统及其在哮喘中的作用。同时，结合临床数据和多组学分析，将有助于更深入地理解哮喘的病理机制，并开发更有效的治疗策略。