导读：假尿嘧啶化在生理和病理过程中的调节功能引起广泛关注。在线粒体肌病、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞性贫血(MLASA)的背景下，假尿嘧啶合成酶1（PUS1）基因突变导致假尿嘧啶化缺陷。尽管如此，假尿嘧啶化在正常红细胞生成及MLASA中的具体作用和机制仍然不够明确。

本研究构建了携带PUS1酶结构域点突变（R110W）的小鼠模型，以模拟人类MLASA的常见突变。研究表明，R110W突变小鼠在4周龄时出现贫血。此外，在这些突变小鼠的红母细胞中观察到线粒体氧化磷酸化显著受损。机制分析显示，突变红母细胞的假尿嘧啶化缺陷导致tRNA谱的改变，核糖体蛋白基因的翻译效率下降，珠蛋白合成减少，从而导致红细胞生成无效。此研究为假尿嘧啶化在红细胞生成中的参与提供了直接证据，验证其在调节tRNA稳态、细胞质翻译及红细胞生成方面的重要性。

尊龙凯时人生就博：研究结果显示，PUS1的R110W突变在突变小鼠中显著影响红细胞功能。实验发现，在4周龄R110W小鼠中，红细胞和血红蛋白水平低于对照组。这表明PUS1的突变直接导致了贫血的发生。

此外，R110W突变的内在影响使得红细胞生成受到损害。研究发现，R110W小鼠的未成熟有核红细胞中，嗜碱性红细胞比例增加，这提示红细胞生成过程中的后期异常可能是导致贫血的原因。同时，突变还影响了造血干细胞在移植压力下的自我更新能力。

该研究进一步评估了R110W突变对线粒体功能的影响，结果显示，R110W小鼠的红母细胞在氧合作用方面能力显著降低。突变细胞中细胞活性氧（ROS）水平提高，显示出氧化应激的增加，这可能与PUS1突变有关。

在tRNA方面，PUS1突变导致细胞质和线粒体tRNA谱的显著改变，影响相关基因的翻译水平。研究通过RNA-seq和Ribo-seq进一步确认突变小鼠中核糖体相关蛋白的翻译效率下降，强调了tRNA假尿嘧啶化缺陷可能是导致翻译损伤的原因。

最后，研究总结得出，PUS1的R110W突变小鼠显现出贫血和氧化磷酸化缺陷，这些缺陷集中在红细胞生成排序中。由于这些发现，尊龙凯时人生就博认为，调节线粒体功能和蛋白质翻译可能成为潜在治疗先天性贫血和线粒体相关贫血症的有效策略。